Kritik Hastalık İlişkili Kortikosteroid Yetmezliği (CIRCI)

CIRCI, kritik hastalık sürecinde kortikosteroidlerin doku düzeyindeki biyolojik aktivitesinin, mevcut inflamatuvar yanıtı baskılamak için gereken eşiğin altına düşmesi durumudur.

Bu tanım kasıtlı olarak geniş kapsamlı tutulmuştur; zira sorun yalnızca adrenal bez fonksiyonuyla sınırlı değildir — kortikosteroid etkinliğini etkileyen her basamak bu tabloya katkıda bulunabilir.

Klasik Adrenal Yetmezlikten Farkı Nedir?

Klasik adrenal yetmezlikte sorunun kaynağı nettir: bez hasar görmüş ya da hipofiz uyarısı kesilmiştir. CIRCI’de ise tablo daha derindir — kortizol sentezi, taşınması, reseptör duyarlılığı veya hücre içi sinyal iletimi düzeylerinden herhangi birinde bozulma söz konusu olabilir.

Fizyopatoloji

CIRCI’nin altında yatan mekanizmalar birden fazla düzeyde işler ve çoğunlukla birlikte bulunur.

1. HPA aksının işlev bozukluğu: Kritik hastalıkta hipotalamus-hipofiz-adrenal aks başlangıçta güçlü biçimde aktive olur ve kortizol düzeyleri yükselir. Ancak hastalık uzadıkça bu aktivasyon baskılanabilir. Sitokinler, özellikle IL-1, IL-6 ve TNF-α, hem hipotalamik hem de hipofizer düzeyde HPA aksını inhibe edebilir. Beyin sapı hasarı, serebral ödem veya kritik hastalık ensefalopatisi de hipotalamik CRH salgısını bozar.
2. Adrenal bez düzeyinde sorunlar: Sepsis sırasında adrenal bezin kendisi doğrudan etkilenebilir. Mikrotrombus oluşumu, hemoraji (Waterhouse-Friderichsen sendromu), adrenal enfarktüs ve sitokinin doğrudan sitotoksik etkisi adrenal korteksi hasar görebilir. Steroidogenezin hız kısıtlayıcı basamağı olan kolesterol transferi sitokinler tarafından baskılanabilir. Etomidat, tek doz bile verilse 11-β hidroksilazı inhibe ederek adrenal steroidogenezi 24–48 saat boyunca baskılar; yoğun bakımda sık kullanılan bir ajan olması nedeniyle bu özellikle önemlidir.
3. Kortizol taşıma ve metabolizması: Kritik hastalıkta kortizol bağlayan globulin (CBG) ve albumin düzeyleri düşer. Bu durumda total kortizol düzeyi yanıltıcı biçimde düşük çıkabilirken serbest kortizol düzeyi normal veya yüksek olabilir. Tersine bazı hastalarda kortizol klirensı azaldığından total kortizol yüksek görünmesine karşın gerçek biyolojik aktivite yetersiz kalabilir.
4. Glukokortikoid reseptör direnci: CIRCI’nin belki de en az anlaşılmış ama klinik açıdan en önemli bileşenidir. Hedef hücrelerdeki glukokortikoid reseptörlerinin sayısı, afinitesi veya nükleer translokasyonu bozulabilir. Proinflamatuvar sitokinler bu reseptörlerin işlevini doğrudan bozar. Sonuç olarak kortizol düzeyi yeterli veya hatta yüksek görünse bile biyolojik yanıt yetersizdir. Bu mekanizma, neden bazı sepsis hastalarının normal kortizol düzeylerine rağmen steroid tedavisine yanıt verdiğini açıklar.

Risk Faktörleri

Tüm kritik hastalar CIRCI riski taşımakla birlikte bazı gruplar çok daha yüksek risklidir.

• Septik şok başlı başına en güçlü risk faktörüdür; özellikle vazopressör bağımlı, hacim resüsitasyonuna yetersiz yanıt veren hastalarda sıklık artar.
• Travmatik beyin hasarı ve diğer kafa içi patolojiler HPA aksını direkt etkiler.
• Yanıklar, majör travma ve uzun süreli mekanik ventilasyon sürecindeki hastalar yüksek risk taşır.
• Kronik glukokortikoid kullanan hastalar HPA aksı baskılanmış olabileceğinden kritik hastalık sırasında yeterli stres yanıtı veremez; bu hastalarda stres dozu steroid verilmesi özellikle önemlidir.
• Etomidat ile entübasyon, uzun süreli flukonazol veya ketokonazol kullanımı, antikoagülan kullanan hastalarda adrenal hemoraji riski de göz önünde bulundurulmalıdır.

Klinik Bulgular

CIRCI’nin klinik tablosu özgün değildir ve kritik hastalığın kendisiyle örtüşür. Bu nedenle tanı koymak güçtür ve yüksek klinik şüphe gerektirir.

• Hemodinamik bulgular en belirgin ipucudur. Yeterli sıvı resüsitasyonuna ve yüksek doz vazopressöre rağmen devam eden hipotansiyon CIRCI’yi akla getirmelidir. Norepinefrin dozu giderek artmasına rağmen MAP hedefine ulaşılamıyor ve hasta vazopressör bağımlı kalıyorsa mutlaka düşünülmelidir. Steroid başlandıktan sonra birkaç saat içinde vazopressör ihtiyacının belirgin azalması (vazopressör duyarlılığının geri dönmesi) hem tanıyı destekler hem de en somut tedavi yanıtıdır.
• Ateş ve inflamasyon: Kontrol altına alınamayan, antibiyotiğe yanıt vermeyen ateş, inatçı sistemik inflamatuvar yanıt.
• Metabolik bulgular: Açıklanamayan hipoglisemi (özellikle diyabetik olmayan hastada), hiponatremi, hiperkalemi, eozinofili. Bu üçlünün bir arada bulunması adrenal yetmezliği güçlü biçimde düşündürür.
• Gastrointestinal: Bulantı, kusma, karın ağrısı; akut adrenal krizde belirginleşir.
• Nörolojik: Konfüzyon, ajitasyon, letarji; kritik hastalık ensefalopatisinden ayırt etmek güçtür.

Tanı

CIRCI tanısı hem biyokimyasal hem de klinik kriterlere dayanır ve hâlâ tartışmalı bir alandır.

Rastgele (random) kortizol ölçümü

Kritik hastalıkta HPA aksı sürekli uyarılmış olmalıdır; bu nedenle sabah kortizolü gibi circadian ritme bağlı ölçümler anlamsızdır. Günün herhangi bir saatinde ölçülen total serum kortizolü değerlendirilir.

• Total kortizol < 10 µg/dL ise adrenal yetmezlik güçlü biçimde düşünülür.
• Total kortizol > 34 µg/dL ise CIRCI büyük olasılıkla dışlanır.
• 10–34 µg/dL arasındaki gri zon yorumlanması en güç alandır; burada klinik tablo belirleyicidir.

Serbest kortizol ölçümü teorik olarak daha doğrudur (albumin ve CBG değişkenliğinden etkilenmez) ancak rutin klinik pratikte yaygın kullanılmaz.

ACTH stimülasyon testi (Cosyntropin testi)

250 µg sentetik ACTH (cosyntropin) IV verilir, 30 ve 60. dakikalarda kortizol ölçülür.

• Bazal kortizole göre < 9 µg/dL artış (delta kortizol) yetersiz adrenal rezervi gösterir.

Ancak bu testin CIRCI tanısındaki değeri tartışmalıdır. Güncel Surviving Sepsis Campaign kılavuzları bu testi CIRCI tanısı veya steroid tedavi kararı için rutin olarak önermemektedir. Testin öngörü değerinin düşük olduğu ve tedavi kararını değiştirmediği gösterilmiştir. Klinik karar, test sonucundan bağımsız olarak hemodinamik tabloya göre verilmelidir.

Tedavi

Steroid Tedavisinin Yeri

CIRCI tedavisinde steroid kullanımı en çok tartışılan konulardan biridir. Mevcut kanıtlar şunu söylemektedir: steroid tedavisinin mortaliteyi azaltıp azaltmadığı hâlâ kesin değildir, ancak şoka bağımlı hastalarda vazopressörden erken ayrılmayı (weaning) hızlandırdığı gösterilmiştir.

Endikasyon: Septik şok varlığında, yeterli sıvı resüsitasyonu ve norepinefrin ≥ 0,25 µg/kg/dk dozuna rağmen MAP hedefine ulaşılamıyorsa hidrokortizon başlanması önerilir. Bu eşik Surviving Sepsis Campaign 2021 kılavuzunda güçlü öneri olarak yer almaktadır.

Kortizol ölçümü veya ACTH stimülasyon testi beklenmeden tedavi başlanmalıdır; kritik hastada test sonucu için zaman kaybetmek kabul edilemez.

İlaç Seçimi ve Dozu

Hidrokortizon

CIRCI tedavisinde standart ajandır. Fizyolojik stres dozu ile mineralokortikoid aktivite de sağlar; bu nedenle fludrokortizon eklenmesi genellikle gereksizdir.

• Doz: 200 mg/gün sürekli infüzyon (tercih edilen yol) veya 50 mg IV her 6 saatte bir bolus. Sürekli infüzyon kan glukozu dalgalanmalarını azaltır.

Bolus uygulamada her dozda glukoz yükselmesi görülebilir; yoğun bakımda glukoz yönetimini güçleştirir.

Fludrokortizon

Tedaviye eklenmesi bazı protokollerde yer alır (50 µg/gün enteral) ancak kanıtlar tartışmalıdır ve hidrokortizon verildiğinde mineralokortikoid etki zaten yeterlidir.

Deksametazon

Kortizol ölçümü yapılacaksa test öncesinde kullanılabilir çünkü kortizol assayını etkilemez. Ancak mineralokortikoid aktivitesi yoktur ve CIRCI tedavisinde tek başına yeterli değildir.

Süre ve Weaning

Vazopressör ihtiyacı ortadan kalktıktan 24–48 saat sonra steroid azaltılmaya başlanabilir. Ani kesilmemeli, doz kademeli olarak azaltılmalıdır. Hastanın klinik durumu bozulursa doz tekrar artırılmalıdır.

Tipik süre 5–7 gündür ancak bu kesin değildir; klinik yanıt belirleyicidir. Uzun süreli steroid kullanımının immünosüpresyon, hiperglisemi, miyopati ve enfeksiyon riski gibi yan etkileri nedeniyle en kısa etkili süre hedeflenmelidir.

Özel Durumlar

• Kronik glukokortikoid kullanan hasta: HPA aksı baskılı olabileceğinden herhangi bir majör stres (cerrahi, ağır enfeksiyon, şok) durumunda stres dozu steroid verilmelidir. Prednizon ≥ 5 mg/gün üç haftadan fazla kullanan her hasta riskli kabul edilir. Bu hastalarda stres dozu hidrokortizon 50–100 mg IV her 8 saatte bir şeklinde başlanabilir.
• Etomidat sonrası: Tek doz bile olsa entübasyon için etomidat kullanılan sepsis hastasında HPA aksı geçici olarak baskılanmış olabilir. Bu hastalarda kortizol ölçümü yanıltıcı sonuç verebilir; klinik şüphe varsa hidrokortizon başlanması makuldür.
• Travmatik beyin hasarı: HPA aksı hasar görmüş olabilir ve CIRCI sık görülür. Ancak TBH’de yüksek doz steroid kesinlikle kontrendikedir; buradaki amaç fizyolojik replasmann dozudur, immünosüpresif doz değil.
• Adrenal hemoraji / Waterhouse-Friderichsen: Antikoagülan kullanan, trombositopenik veya meningokoksemi geçiren hastalarda bilateral adrenal hemoraji gelişebilir. Ani hemodinamik çöküş, karın veya yan ağrısı ve adrenal yetmezlik bulgularının birlikteliğinde BT ile tanı konulmalı ve acil hidrokortizon başlanmalıdır.

İzlem

Steroid tedavisi başlanan hastada şunlar takip edilmelidir:

1. Vazopressör dozu ve MAP yanıtı; steroid başlandıktan sonra 6–12 saat içinde vazopressör ihtiyacının azalması beklenir, bu en iyi tedavi yanıt göstergesidir.
2. Kan glukozu sık aralıklarla ölçülmeli; hidrokortizon belirgin hiperglisemiye yol açabilir ve insülin ihtiyacı artabilir.
3. Enfeksiyon belirteçleri ve klinik tablo; steroid gereksiz kullanıldığında enfeksiyonlar maskelenebilir.
4. Sodyum, potasyum ve sıvı dengesi takibi mineralokortikoid etkisi nedeniyle önemlidir.
5. Gastrointestinal kanama riski açısından proton pompa inhibitörü koruması sağlanmalıdır.

Sık Yapılan Hatalar

• Kortizol testini beklemek: ACTH stimülasyon testi veya kortizol sonucu beklenerek tedavinin geciktirilmesi kabul edilemez. Klinik tablo uygunsa hemen başlanmalıdır.
• Yanlış ilaç seçimi: Deksametazon mineralokortikoid aktivitesi olmadığı için CIRCI’de tek başına yeterli değildir. Hidrokortizon tercih edilmelidir.
• Kortizol yorumunda albumin etkisini göz ardı etmek: Kritik hastada albumin düşüktür; total kortizol yanıltıcı biçimde düşük çıkabilir. Klinik tablodan bağımsız olarak yalnızca kortizol değerine göre karar vermek hata yaratır.
• Steroidin her septik hastaya verilmesi: Vazopressöre yanıt veren, stabil seyreden hastada steroid kullanımının faydası kanıtlanmamıştır ve hiperglisemi, enfeksiyon, miyopati gibi yan etkiler göz ardı edilemez.
• Ani kesilme: Uzun süreli steroid alan hastada HPA aksı baskılanmıştır; aniden kesilirse akut adrenal kriz tetiklenebilir. Kademeli azaltma şarttır.
• Etomidatı unutmak: Entübasyonda etomidat kullanılmışsa bunu kayıt altına almak ve CIRCI açısından uyanık olmak gerekir.

Kaynaklar

• Annane D, et al. “Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in critically ill patients.” Intensive Care Medicine ve Critical Care Medicine, 2017.
• Evans L, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Intensive Care Medicine, 2021.
• Marik PE. “Critical illness-related corticosteroid insufficiency.” Chest, 2009.
• Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, et al. “Understanding corticosteroid insufficiency in critically ill patients.” Intensive Care Medicine, 2017.
• Pastores SM, et al. “American College of Critical Care Medicine clinical practice guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency.” Critical Care Medicine, 2008.